혈관 외벽 장착 위한 약물전달장치 개발 생분해성 약물전달장치 개발로 혈관질환 치료 응용 기대 국내 연구진이 생분해성 고분자를 이용한 마이크로니들이 장착된 수갑 모양의 약물전달장치를 개발해 동맥경화 등 혈관질환 치료 효과를 증대할 수 있는 실마리가 될 것으로 기대된다.생분해성고분자는 생체 내에서 분해돼 저분자량 화합물로 변하는 고분자를 말한다. 마이크로니들은 직경 높이가 1 ~ 0.001mm의 탐침형 구조물이다.연세대 기계공학과 류원형 교수와 연세대 의대 흉부외과학 윤영남 교수 연구팀이 수행한 이번 연구는 미래창조과학부가 추진하는 중견연구자지원사업(핵심)과 보건복지부 선도형연구중심병원사업 지원으로 수행됐고, 연구결과는 약물전달 분야 국제학술지 저널오브컨트롤드릴리즈(Journal of Controlled Release)에 게재됐다.심혈관 질환 치료를 위해 혈관우회로술이나 혈관성형술, 스텐트 등 혈관 내벽을 통해 조직 안으로 약물을 전달하기 위한 장치개발이 활발하다. 혈관우회로술은 심한 협착 및 폐색 부위가 있는 혈관을 우회해 혈류가 흐르도록 하는 수술이고, 혈관성형술은 체외에서 도관을 환자의 혈관 안에 넣고 좁아진 부위를 넓혀주는 수술이다. 스텐트는 혈관 내부로 진입해 폐색 된 부위를 넓혀주기 위해 삽입하는 관이다.하지만 기존에 개발된 약물방출 스텐트 및 풍선의 경우 재협착 병변내부 표면과의 접촉만으로 약물이 전달되는데 혈관 중간층으로의 확산이 용이하지 않고 혈류에 의해 약물이 유실되며 지속적인 약물방출이 어렵다는 한계점이 있었다. 이와 같은 한계점을 해결하고자 다량의 약물을 사용할 시, 항암성분의 증식억제제가 혈류를 통해 정상적인 조직에 작용해 야기되는 부작용 또한 무시할 수 없었다.연구팀은 열적 인장 방식(thermal drawing method) 을 사용해 혈관 침투에 적합한 마이크로니들을 제작할 수 있는 기술을 개발했다. 또 생분해성 고분자 재료를 이용해 마이크로니들 기반의 약물전달장치를 제작, 혈관질환이 있는 동물모델을 이용한 동물실험(in vivo test) 을 통해 혈관질환치료의 효과 및 기존 기술 대비 약물전달의 우수성을 입증했다.이번 연구에서는 생분해성 고분자 PLGA90/10를 주재료로 해 열적 인장 방식을 통해 마이크로니들 배열을 제작했다. 마이크로 단위에서의 인발 및 온도 조절을 통해 용해된 고분자를 들어 올려 끝단의 예리함(sharpness)이 5 ㎛ 이내, 높이를 200 ~ 900 ㎛ 의 다양한 크기 및 형상의 마이크로니들을 제작할 수 있는 공법을 개발했다. 생체 내에서 분해기간이 6개월인 마이크로니들 약물전달장치 대비 분해기간이 2주 이내인 생분해성 고분자 PLGA50/50를 기반으로 한 약물제형을 만들고 딥코팅(dip-coating) 방식으로 마이크로니들 표면에 약물을 저장한 뒤 어닐링(anealing) 공정을 거쳐 수갑(cuff) 형상으로 만들어 혈관외벽에 장착, 마이크로니들이 조직을 투과해 약 1주일간 지속적인 약물전달이 가능하도록 했다. 토끼를 이용한 생체 내 실험(in vivo test)을 통해 혈관 협착 (stenosis)에 주된 원인인 혈관민무늬근세포(smooth muscle cell)의 이상 성장을 억제하도록 그것이 분포하고 있는 혈관 중간층(tunica media)에 증식억제제를 국소적으로 전달 할 수 있음을 확인했다. 또한 마이크로니들 구조가 없는 동일 재질의 필름형태 약물전달장치와 약물전달율을 비교했을 때 혈관중간층으로의 약물 분포에서 200배 이상의 약물전달효율을 보였다. 이를 바탕으로 토끼를 사용한 풍선 확장술(balloon injury)에 의해 유도된 혈관질환모델을 확립해 마이크로니들 기반 약물전달장치를 장착, 2주 내지 4주간의 추적 관찰 후 토끼를 조직병리 분석 한 결과, 혈관 개통성을 질병모델 대비 약 70 % 확보함으로써 혈관질환 치료의 효과를 입증했다. 이는 기존 대비 약 200배 이상 높은 약물전달 효율을 확인한 것이다. 특히 이 장치는 생분해성 고분자를 주재료로 이용해 인체 내에 삽입해도 수개월 내 분해돼 이후 추가적인 제거수술이 필요 없을 것이라는 설명이다. 개발된 약물전달장치는 혈관 협착 혹은 혈관 이식편 수술, 혈관 성형술 후의 재 협착을 방지할 수 있어 심혈관, 뇌혈관, 말초혈관 등 다양한 혈관질환에 응용이 가능할 것으로 기대되고 있다.류원형 교수는 “마이크로니들 기반의 약물전달장치는 기존 약물을 보다 효율적으로 사용할 수 있는 플랫폼이 될 수 있을 것”이라며 “예를 들어 혈관 우회로 수술 부위에 장착해 혈관의 협착이나 폐색을 방지하는 데 응용될 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.그러나 이 장치의 실용화를 위해서는 산업화 설비 및 전 임상시험, 임상실험 진입을 위한 투자가 이뤄져야 한다는 게 류 교수의 설명이다.

혈관 외벽 장착 위한 약물전달장치 개발

생분해성 약물전달장치 개발로 혈관질환 치료 응용 기대

기사입력 2014-08-05 07:28:00

thermal drawing method(a-c), dip-coating(d,e), anealing(f) 공정을 거친 마이크로니들 기반 약물전달장치

[산업일보]
국내 연구진이 생분해성 고분자를 이용한 마이크로니들이 장착된 수갑 모양의 약물전달장치를 개발해 동맥경화 등 혈관질환 치료 효과를 증대할 수 있는 실마리가 될 것으로 기대된다.

생분해성고분자는 생체 내에서 분해돼 저분자량 화합물로 변하는 고분자를 말한다. 마이크로니들은 직경 높이가 1 ~ 0.001mm의 탐침형 구조물이다.

연세대 기계공학과 류원형 교수와 연세대 의대 흉부외과학 윤영남 교수 연구팀이 수행한 이번 연구는 미래창조과학부가 추진하는 중견연구자지원사업(핵심)과 보건복지부 선도형연구중심병원사업 지원으로 수행됐고, 연구결과는 약물전달 분야 국제학술지 저널오브컨트롤드릴리즈(Journal of Controlled Release)에 게재됐다.

심혈관 질환 치료를 위해 혈관우회로술이나 혈관성형술, 스텐트 등 혈관 내벽을 통해 조직 안으로 약물을 전달하기 위한 장치개발이 활발하다.

혈관우회로술은 심한 협착 및 폐색 부위가 있는 혈관을 우회해 혈류가 흐르도록 하는 수술이고, 혈관성형술은 체외에서 도관을 환자의 혈관 안에 넣고 좁아진 부위를 넓혀주는 수술이다. 스텐트는 혈관 내부로 진입해 폐색 된 부위를 넓혀주기 위해 삽입하는 관이다.

하지만 기존에 개발된 약물방출 스텐트 및 풍선의 경우 재협착 병변내부 표면과의 접촉만으로 약물이 전달되는데 혈관 중간층으로의 확산이 용이하지 않고 혈류에 의해 약물이 유실되며 지속적인 약물방출이 어렵다는 한계점이 있었다. 이와 같은 한계점을 해결하고자 다량의 약물을 사용할 시, 항암성분의 증식억제제가 혈류를 통해 정상적인 조직에 작용해 야기되는 부작용 또한 무시할 수 없었다.

연구팀은 열적 인장 방식(thermal drawing method) 을 사용해 혈관 침투에 적합한 마이크로니들을 제작할 수 있는 기술을 개발했다. 또 생분해성 고분자 재료를 이용해 마이크로니들 기반의 약물전달장치를 제작, 혈관질환이 있는 동물모델을 이용한 동물실험(in vivo test) 을 통해 혈관질환치료의 효과 및 기존 기술 대비 약물전달의 우수성을 입증했다.

이번 연구에서는 생분해성 고분자 PLGA90/10를 주재료로 해 열적 인장 방식을 통해 마이크로니들 배열을 제작했다. 마이크로 단위에서의 인발 및 온도 조절을 통해 용해된 고분자를 들어 올려 끝단의 예리함(sharpness)이 5 ㎛ 이내, 높이를 200 ~ 900 ㎛ 의 다양한 크기 및 형상의 마이크로니들을 제작할 수 있는 공법을 개발했다.

생체 내에서 분해기간이 6개월인 마이크로니들 약물전달장치 대비 분해기간이 2주 이내인 생분해성 고분자 PLGA50/50를 기반으로 한 약물제형을 만들고 딥코팅(dip-coating) 방식으로 마이크로니들 표면에 약물을 저장한 뒤 어닐링(anealing) 공정을 거쳐 수갑(cuff) 형상으로 만들어 혈관외벽에 장착, 마이크로니들이 조직을 투과해 약 1주일간 지속적인 약물전달이 가능하도록 했다.

토끼를 이용한 생체 내 실험(in vivo test)을 통해 혈관 협착 (stenosis)에 주된 원인인 혈관민무늬근세포(smooth muscle cell)의 이상 성장을 억제하도록 그것이 분포하고 있는 혈관 중간층(tunica media)에 증식억제제를 국소적으로 전달 할 수 있음을 확인했다. 또한 마이크로니들 구조가 없는 동일 재질의 필름형태 약물전달장치와 약물전달율을 비교했을 때 혈관중간층으로의 약물 분포에서 200배 이상의 약물전달효율을 보였다.

이를 바탕으로 토끼를 사용한 풍선 확장술(balloon injury)에 의해 유도된 혈관질환모델을 확립해 마이크로니들 기반 약물전달장치를 장착, 2주 내지 4주간의 추적 관찰 후 토끼를 조직병리 분석 한 결과, 혈관 개통성을 질병모델 대비 약 70 % 확보함으로써 혈관질환 치료의 효과를 입증했다. 이는 기존 대비 약 200배 이상 높은 약물전달 효율을 확인한 것이다.

특히 이 장치는 생분해성 고분자를 주재료로 이용해 인체 내에 삽입해도 수개월 내 분해돼 이후 추가적인 제거수술이 필요 없을 것이라는 설명이다.

개발된 약물전달장치는 혈관 협착 혹은 혈관 이식편 수술, 혈관 성형술 후의 재 협착을 방지할 수 있어 심혈관, 뇌혈관, 말초혈관 등 다양한 혈관질환에 응용이 가능할 것으로 기대되고 있다.

류원형 교수는 “마이크로니들 기반의 약물전달장치는 기존 약물을 보다 효율적으로 사용할 수 있는 플랫폼이 될 수 있을 것”이라며 “예를 들어 혈관 우회로 수술 부위에 장착해 혈관의 협착이나 폐색을 방지하는 데 응용될 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.

그러나 이 장치의 실용화를 위해서는 산업화 설비 및 전 임상시험, 임상실험 진입을 위한 투자가 이뤄져야 한다는 게 류 교수의 설명이다.